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人工智能如何尋找新冠特效藥,看這家企業硬核突破 | 科技戰疫

2020-02-29 10:56
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經過長達一個月的鏖戰,新冠疫情逐漸得到了控制。2月18日,新增治愈首次超過新增確診。此后現存確診人數開始逐日下降,到2月27日下午,現存確診人數已經降低到了43284人,較上一日再降2413人。

老藥新用是本次抗疫的主力軍。很多抗病毒藥物都被證明對新冠肺炎有一定的治療效果。但是畢竟這些藥物不是針對新冠肺炎研發,很難憑借一己之力扭轉局勢。而進行針對新冠病毒的新藥研發,似乎又過于漫長。

老藥效果有限,新藥進度緩慢。在這兩難的局面下,人工智能與新藥研發的結合,似乎找到了通往答案的又一種選項。

老藥新用治療新冠肺炎,雖然有效卻達不到特效藥級別

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部分機構做出可能對治療新冠肺炎有效的藥物預測(中成藥相關未列入)

2020年1月25日,由蔣華良院士、饒子和院士領銜,中科院上海藥物研究所和上海科技大學聯合研究團隊發現一批可能對新型肺炎有治療作用的老藥和中藥。聯合團隊快速表達了2019-nCoV水解酶(Mpro)并獲得了高分辨率晶體結構,隨后繼續利用虛擬篩選和酶學測試相結合的策略,重點針對已上市藥物以及自建的“高成藥性化合物數據庫”和“藥用植物來源化合物成分數據庫”進行了藥物篩選,發現了30多種可能對新冠病毒肺炎治療有效的藥物、活性天然產物和中藥。

這項工作成果是首批被篩選出可能對新冠病毒肺炎有效的藥物。30多種藥物中,包括了12種抗HIV藥物、2種抗RSV藥物、1種抗人巨噬病毒藥物、1種抗精神分裂癥藥物,1種免疫抑制劑以及其他一些藥物和活性天然產物。

在首批藥物披露之后,陸續有國內外的研究團隊披露了自己的分析結果。藥物類型也主要集中在抗病毒藥物方面。在研究中發現的幾種藥物,比如李蘭娟院士團隊提出的阿比多爾、武漢病毒所提出的磷酸氯喹等,都在經過臨床實踐之后,進入了最新公布的《新型冠狀病毒診療方案(試行第六版)》。

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《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》中推薦的抗病毒藥物

老藥在臨床實踐中體現了自己的價值,但同時也不斷有聲音提醒,這些藥物雖然對新冠肺炎的治療有一定的幫助,但仍不是專門針對新冠病毒的藥物。在2月18日舉行的發布會上,鐘南山院士專門就磷酸氯喹的臨床使用發表了自己的看法。他表示雖然在臨床上有療效,但還是達不到特效藥的級別。

目前為止披露的研究機構大多使用的都是傳統的方法,通過體外實驗或者人工分析去尋找針對新冠病毒的特效藥。在如今的新藥研發領域,雖然很多傳統的方法仍然是研究中的金標準,但是同時也有很多新技術開始加速新藥研發,尤其是人工智能技術的介入,讓新藥研發過程中處理數據的能力發生了質的飛躍。那么在本次新冠肺炎特效藥的搜尋中,人工智能技術又能起到怎樣的作用?

實際上在老藥的搜尋方面,就已經有企業用到了人工智能技術。位于英國的AI+新藥研發企業BenevolentAI就使用自己的人工智能技術找到了巴瑞替尼可能對新冠病毒有抑制作用。

本土的藥物研發企業也在積極尋找有效的治療方法,比如中國AI制藥領域的頭部企業、最近正在募集新一輪融資的晶泰科技,就以不一樣的思路切入研究并分享了成果,為抗擊疫情做出了自己的貢獻。

晶泰科技:從病毒的致病機制與分子結構出發的老藥新篩,并加速安全高效、抗耐藥的創新藥研發

對晶泰科技來說,AI模型+物理思維的深度結合才能同時滿足藥物研發速度與精確度的要求,而面對疫情最直接有效的藥物篩選策略,是以云端超算支持物理化學算法搭建病毒模型,再從結構出發,通過AI加速尋找到有抗病毒活性的FDA已批準的上市藥物。

晶泰科技的優勢是具備領先的量子物理藥物模擬算法、人工智能藥物發現平臺,并有橫跨多個云平臺的超算資源作為有力支撐,能夠在短時間內完成大量高精度的藥物模擬計算。在新冠病毒數據尚不充足的情況下,晶泰科技可以從僅有的少量信息出發,從分子機理層面研究病毒的關鍵結構與感染機理,從而尋找阻斷感染、治療肺炎的有效途徑。

1月20日,NCBI首次公布了新型冠狀病毒的基因序列,這為構造病毒的蛋白結構模型提供了基礎。而從結構出發的藥物篩選與設計是以計算為基礎的篩選方法中準確性、成功率更高的方法。當天,晶泰科技成立新冠研究小組,基于基因序列,以非典型性肺炎病毒的同源蛋白晶體結構為基礎,對新冠病毒SARS-CoV-2上的關鍵蛋白搭建三維結構模型,包括影響病毒復制過程的3CLpro和PLpro,以及與感染患者密切相關的Spike蛋白受體結合區。

2月2日,晶泰科技將這些高精度模型與大量的計算數據、研究結果發布在自媒體與公司網站上,數日內被下載上千次。這些模型對研究病毒分子機理、設計與篩選提供了基礎。隨著研究的推進,晶泰科技仍在不時更新可供同行下載的分享內容。

基于這些模型,晶泰科技通過分子動力學模擬,發現病毒Spike蛋白與人體內ACE2受體蛋白可以穩定結合,且有較強的親和力。晶泰科技的首席科學家張佩宇博士告訴我們,這一點從計算層面驗證了新型冠狀病毒具有較強的傳播力與人際傳播的可能性。基于該計算方法,判定未來同類病毒的人際傳播風險的分子層面量化模型評估或可在一天內完成,可以幫助疫情一線研究者快速、多維預測疾病威脅。

在藥物研發的策略選擇上,晶泰科技在老藥新用篩選與新藥從頭設計兩個方向同時推進著。老藥新用與傳統的新藥研發相比,推進快,耗時短,藥物的穩定性和安全性已經通過多重實驗驗證。尤其是在針對突發傳染性疾病疫情的時候,該策略的優點更加突出。在老藥新用的靶點選擇的過程中,晶泰科技決定聚焦病毒上的3CLpro、PLpro和Rdrp這三個參與病毒復制與轉錄的重要蛋白靶點。

張佩宇介紹說,這三個靶點也是抑制非典(SARS)病毒與中東呼吸綜合征(MERS)病毒的良好靶點,并且由于他們存在于病毒而不是人體上,相對不容易造成嚴重的副作用。晶泰科技通過其自主開發的人工智能藥物虛擬篩選平臺ID4(Intelligent Digital Drug Discovery and Development),對已獲FDA批準的2900多個藥物分子和超過10000個中藥成分分子進行了篩選,共得到了183個對這兩個靶點有潛在抑制作用的候選分子。2月5日,晶泰科技又通過高精度的活性預測和結構評估,將搜索范圍縮小到FDA上市藥中排名最高的38個分子。

“這一候選列表中的藥物還需要進一步的體外細胞實驗與動物模型去驗證活性。出于科學嚴謹性,我們僅對同行公布了我們的篩選結果。”張佩宇介紹,目前,晶泰科技已經購買實驗蛋白,正對老藥新篩的候選分子進行生物化學實驗驗證。

然而老藥新用的辦法有它自身難以克服的局限性。這些藥物并非針對冠狀病毒而設計開發,療效往往差強人意,另外也可能在治療新適應癥時由于活性問題導致劑量增加,而給患者帶來難以接受的副作用。例如最近報道的洛匹那韋/利托那韋(克力芝)和阿比爾多的臨床療效均不理想。而新藥研發時間周期更長,研究窗口卻很短。張佩宇坦言,SARS 與MERS至今沒有開發出有效的藥物和疫苗,其中一大原因是,在藥物研究進入臨床之前,疫情已經消退,無法找到足夠的患者入組完成臨床試驗。晶泰科技希望通過其人工智能研發平臺,通過與其他藥企合作加速新藥的開發,開發安全高效并具有潛在廣譜抗冠狀病毒性質的抗新冠藥物,在人類與冠狀病毒的長期戰役中發揮效力。

在新藥從頭設計上,晶泰科技選擇了冠狀病毒上的Spike蛋白及其他關鍵蛋白作為自己的突破點,它們被公認是開發抗病毒藥物有吸引力的靶點。

冠狀病毒的Spike蛋白簡稱S蛋白,其與人體ACE2受體蛋白的結合是新冠病毒感染人體細胞的關鍵。在SARS病毒和MERS病毒中,S蛋白也行使著類似的作用。目前在研的疫苗產品中有很多都以S蛋白為基礎。另外在多肽和小分子藥物研發方面,如果能阻斷S蛋白與ACE2蛋白之間的結合,也能阻止新冠病毒感染人體細胞,從而達到治療效果。

值得一提的是,2月21日,中國科學院微生物研究所共享了新冠病毒S蛋白受體結合區域和ACE2形成復合物的2.5埃分辨率晶體結構。晶泰科技將自己分子動力學模擬優化后的同源模型結構與該晶體結構進行了對比,發現重合度很高,并且準確預測了關鍵殘基部位的構象和氫鍵結合模式。而晶泰科技的相關結果早在2月2日就已經發布,比實驗方法快了接近3個星期,對小分子、疫苗和抗體開發等具有類似的指導意義。

在計算模擬了S蛋白和ACE2蛋白之間的相互作用之后,晶泰科技接下來進一步研究了S蛋白和ACE2的表位,也就是這兩個蛋白直接接觸的位點,來揭示關鍵的多肽片段和氨基酸殘基。同時還用自由能微擾方法預測評估了表位上的氨基酸如果發生突變,會對病毒的傳染性、致病性有怎樣的影響。這一論文的預印本剛剛已在ChemRxiv網站上發表。

自由能微擾計算(FEP)是評估藥物小分子和靶點結合強度的一種高精度算法,是學界公認計算親和力最嚴謹的方法之一,需要的計算量也很大。晶泰科技在這一方法的基礎上開發獨有的XFEP計算,通過結合AI算法的加速和優化,效率和針對性都有進一步提升。“我們當時為這個項目抽調了很多資源,甚至還暫停了一個其他方向的研發項目來推進這個事情。后續我們還可以做更多的計算,甚至把表位里的每個氨基酸都突變一遍。如果未來再遇到類似的疫情,我們預期可以在一天之內完成對所有關鍵突變的掃描。這樣就可以提早了解病毒可能發生的變異對其傳染性和致病性的影響,”張佩宇說。

通過全面的蛋白突變分析,晶泰希望能提早預知病毒可能的突變情況,并在此基礎上篩選出活性、毒性和關鍵物理化學性質最理想的候選,開發安全高效、能夠應對病毒耐藥性變異和具有潛在廣譜抗病毒性質的藥物。要讓藥物兼顧如此之多的方面,可能只有人工智能技術才能但此重任。

“人工智能最大的優勢,是可以顯著擴大新藥的搜索范圍,以幾百萬個有潛在活性的分子骨架作為篩選起點”,張佩宇表示,以AI+計算化學結合,綜合考慮多種關鍵性質給候選分子打分,可以一步步接近最理想、最有希望研發成功的化合物。“我們在合作的新藥發現項目中以這一方法篩選出的活性分子,都在細胞模型中得到了很好的驗證,并且顯著縮短了研發時間。我們希望這一技術能在將來的抗病毒藥物研發中有所應用。”

表位分析的部分主要通過計算物理、計算化學的方式來拿到這些結構,而針對表位推薦抗體或多肽,就要用到更多人工智能的方法了。比如在疫苗研發方面,什么樣的抗原能與MHC(主要組織相容性復合體,其蛋白產物就是HLA抗原)分子之間有更好的相互作用,就可以使用AI的方式去預測。

在抗體藥物研發方面,AI可以根據抗體文庫中獲取的信息進行建模,然后進一步進行親和力的計算,幫助提高抗體的活性。傳統方法提高抗體的活性會選擇使用隨機突變的方法,成功率比較低。AI建模可以幫助發現最有利的突變位點,再通過定點突變直接將藥物的活性提高。

在本次疫情的相關研究中,晶泰科技已經與多家研究機構、藥企建立合作,開始進行下一步的工作,同時也在加速多個藥企的新冠相關的研發項目。晶泰科技已經訂購了自己分析出的小分子的樣品和實驗用蛋白,正著手與具備P3評級的合作單位開展進一步的細胞實驗和動物實驗。

2月17日下午,國務院應對新型冠狀病毒感染肺炎疫情聯防聯控機制的新聞發布會上,明確了磷酸氯喹在治療新冠肺炎臨床試驗中展現出的治療效果。隨后在2月19日發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》中,磷酸氯喹就已經作為抗病毒治療的可選方案之一被納入。

而在這些消息出現之前,晶泰科技已經與眾生藥業開展了合作,成立氯喹研究攻關小組,通過自己的藥物模擬技術基礎對氯喹治療新冠肺炎的分子機理進行了研究。2月18日,在國家相關機構剛剛宣布氯喹療效之后,晶泰科技就發布了自己的研究結果。

晶泰科技利用分子層面的模擬和計算對氯喹可能的作用機制進行了分子動力學模擬,嘗試解析氯喹治療新冠肺炎的的基本機理和有效結合模式,再結合目前的文獻報道,列出了氯喹治療新冠肺炎的四種可能機理。其中,晶泰科技提出“氯喹通過PLpro抑制新冠病毒的轉錄和翻譯過程”的新的可能機理,并對已有的“氯喹通過干擾ACE2的末端糖基化來削弱病毒與受體的結合”的假說使用計算和模擬的手段加以驗證。晶泰科技目前已經與眾生藥業開展合作,加速推進實驗驗證。

張佩宇說,“AI模型結合量子物理、計算化學的藥物模擬技術在這次疫情響應的初期發揮了關鍵的作用,幫助我們提高了預測的速度、精確度和篩選的廣度,為研發決策提供支持,讓我們可以在接下來的研究中把有限的實驗資源用在刀刃上。”此前,晶泰科技的晶型預測、藥物固相設計與篩選技術已經為包括輝瑞在內的幾十家藥企提供服務,并在AI驅動藥物發現與設計領域的合作中取得里程碑進展。這次緊急的研發任務也讓這支團隊積累了更多抗壓經驗,在較短的時間內完成了大量多維度的研究工作。

在研究中前行,為未來的疫情預先做好準備

無論是疫苗還是新藥,完成臨床前相關研究才只是邁出了第一步,后續需要經過漫長的臨床試驗證明安全性和有效性之后,才能最終獲批上市。對于像本次新冠病毒肺炎這樣發展迅速的疫情,一直有人質疑現在開始從分子研發新藥是否只是資源的浪費。

首先,對于AI+新藥企業來說,研究本來就是自己發展中的一部分。本次疫情中處理的數據將會被這些企業沉淀下來,成為自己結構化數據中的一部分,在未來發展的某個階段可能還會再有用處。同時這種事件緊任務重的突發事件,也正是他們訓練自己團隊和算法的好機會。

除此之外,晶泰科技也坦露了自己對未來的擔憂。

張佩宇認為,這次疫情是對中國藥物研發行業快速響應能力的最直接的考驗,也暴露了行業在傳染性疾病研究方面積累的薄弱。“冠狀病毒家族已經產生了七種可傳人的變種,下一次爆發可能只是時間問題。相信在這次疫情之后,中國制藥行業的關注點會從少數幾個重磅靶點擴展到更廣泛的疾病研究范圍。以長遠為計,開發更具針對性的廣譜抗病毒藥物,才能從根本上制約類似疫情未來可能帶來的危害。同時,我們也看到,疾病的迅速傳播與疾病的研究也越來越不只局限在國境線之內。應對這類突發的公關衛生事件需要全球科學家的共同努力與合作。”

在我們與其他研發型企業對話時,也獲得了相同的答案。目前的努力可能在本次疫情上發揮不出自己的作用。但是在更遠的未來,如果疫情卷土重來,或是又有更棘手的冠狀病毒出現,這些研究將成為基石,幫助我們在未來可能發生的疫情中,占據更大的優勢。

作者:郝翰

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