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康希諾新冠病毒疫苗馬上進入Ⅱ期臨床,Nature子刊關于115種候選疫苗開發現狀的摸底報告

2020-04-11 09:18
動脈網
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在付出巨大的代價后,新冠肺炎疫情在我國基本得到了控制。然而,當我們準備取下口罩松口氣的時候卻發現,新冠肺炎疫情已經在全世界悄然蔓延。面對猛然襲來的疫情,不同國家和地區采用了截然不同的防疫策略。所謂“群體免疫”也第一次進入到我們的眼簾。

由于國情不同,此處我們無意評價其他國家和地區的抗疫措施。但從科學角度而言,科學的“群體免疫”顯然是建構在病毒疫苗的基礎之上。那么,備受關注的新冠病毒疫苗的研發現狀如何呢?《Nature Reviews Drug Discovery》在2020年4月9日撰文對新冠病毒疫苗研發現狀進行了統計。動脈網(微信號:Vcbeat)對全文進行了編譯。

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根據新華社整理的新冠肺炎疫情信息時間線。1月12日,中國疾控中心、中國醫學科學院和中國科學院武漢病毒研究所作為國家衛生健康委指定機構,向世界衛生組織提交新型冠狀病毒基因組序列信息,在全球流感共享數據庫(GISAID)發布,全球共享。這對全球開發特定診斷工具和疫苗有著重大意義。

3月16日,中美兩國均宣布各自的新冠病毒疫苗進入臨床實驗。

4月9日,康希諾生物在港交所發布公告,其與軍事科學院聯合研發的重組新冠病毒疫苗(腺病毒載體)計劃于近期在中國開展臨床Ⅱ期實驗。

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防疫創新聯盟(CEPI)正在與全球衛生當局和疫苗開發商合作,支持開發針對新冠病毒的疫苗。《Nature Reviews Drug Discovery》對當前疫苗開發活動的全球格局進行了統計,資料包括通過世衛組織權威和不斷更新的清單報告的疫苗發展方案,以及從公開和專有來源確定的其他項目收集而來。

新冠病毒疫苗研發格局

截至2020年4月8日,全球新冠病毒疫苗研發領域包括115種候選疫苗。其中,78種項目確認已啟動,另外37種通過公開信息或專有信息來源無法確認研發現狀。在78個已確認啟動的項目中,73個處于研發或臨床前階段。

目前,已有5種疫苗候選進入臨床開發階段。他們包括Moderna的mRNA-1273、康希諾生物的Ad5-nCoV、Inovio與艾棣維欣合作的INO-4800、LV-SMENP-DC和深圳基因免疫醫學研究所的病原體特異性AAPC。其他疫苗開發商也表示計劃在2020年啟動人體試驗。

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按平臺分新冠病毒疫苗候選管線,圖片來自Nature Reviews Drug Discovery

探索性項目(分為確認和未確認)處于早期規劃階段,沒有體內測試;臨床前項目處于體內測試或生產臨床實驗材料階段。

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已進入臨床階段的疫苗候選,數據來自Nature Reviews Drug Discovery

技術平臺的多樣性

新冠病毒疫苗開發格局的一個顯著特征是正在評估的技術平臺范圍非常廣泛,包括核酸(DNA和RNA)疫苗、病毒樣顆粒疫苗、合成肽疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、減毒活疫苗和滅活疫苗等方法。

有些方式目前不是常規的疫苗研發路徑,但在腫瘤學等領域的經驗鼓勵研發人員利用新方法來加快開發和制造速度。其中,某些種類的疫苗可能更適合特定的人口亞型,比如老年人、兒童、孕婦或免疫功能低下者。

在這些疫苗候選中,基于DNA或mRNA技術的新型疫苗在抗原操作和速度潛力方面提供了極大的靈活性。Moderna在新冠病毒序列鑒定后僅2個月就開始對其基于mRNA的疫苗mRNA-1273進行臨床試驗。

腺病毒載體疫苗具有高水平的蛋白質表達和長期穩定性,并誘導強烈的免疫反應。最后,目前已經有針對其他病毒的重組蛋白疫苗獲批,因此,重組蛋白疫苗可以從已有的大規模生產能力獲益。

疫苗增效劑可以增強某些特定種類疫苗的免疫原性,降低免疫所需劑量;從而在相同的生產能力下使更多的人接種疫苗且不影響免疫效果。

目前,至少有10家公司表示將開發針對新冠病毒的輔助疫苗,包括葛蘭素史克、Seqirus和德納維制藥在內的疫苗開發商已確認將生產獲得審批的疫苗增效劑。這些疫苗增效劑分別是AS03、MF59和CpG 1018,可以供第三方開發的新型新冠病毒疫苗使用。

開發疫苗所需的新冠病毒抗原的公開信息非常有限,大多數候選疫苗通過誘導中和抗體對新冠病毒的S蛋白(刺突蛋白)起作用,防止其通過ACE2受體攻擊人體來實現免疫。

不過,目前還不清楚不同候選疫苗所使用的S蛋白的不同結構及其變體是如何相互關聯,還是與疾病的基因組流行病學有關。未能完成的SARS疫苗的研制經驗表明,不同抗原具有增強免疫作用的潛力,這是一個與疫苗開發有關的爭議話題。

疫苗開發者情況一覽

在已確認處于研發的疫苗開發者中,企業有56家,占比高達72%;其余22家則由學術、公共部門和其他非營利組織牽頭,占比28%。

盡管包括揚森、賽尼菲、輝瑞和葛蘭素史克等跨國藥企參與了新冠病毒疫苗的開發,更多的新冠病毒疫苗開發者的規模較小,在疫苗大規模制造上缺乏經驗。因此,確保候選疫苗的制造和供應能力能夠滿足需求非常重要。

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新冠病毒疫苗開發商按類型和地理位置分類(合作開發以首席開發者所在地為準),圖片來自Nature Reviews Drug Discovery

按地域劃分,大多數新冠病毒疫苗開發活動集中在北美,共有36種,在已確認處于研發狀態的疫苗中占比46%。14種在中國,占比18%。中國之外的亞洲地區及澳大利亞共計14種,另有14種在歐洲。

根據報道,中國還有一些未包含在數據庫中的疫苗研發工作。CEPI正在向中國科技部了解情況。

已經確認處于研發的新冠病毒疫苗候選的主要開發者分布在19個國家及地區。這些國家及地區的人口占全球人口四分之三以上。

遺憾的是,盡管非洲或拉丁美洲具有疫苗生產能力和監管框架,但目前并沒有新冠病毒疫苗開發的公開信息。由于新冠肺炎的流行病學可能因地理位置而異,有效控制新冠肺炎的大流行可能需要南半球在疫苗研發工作方面進行更多的協調和參與。

前景

無論是規模還是速度,全球新冠病毒疫苗的研發工作都是前所未有的。目前,最優先的是速度。有跡象表明,新冠病毒疫苗可以在2021年初以緊急情況或類似協議下使用。這將標志著傳統疫苗發展道路的根本轉變。

通常,疫苗從開始研發到投入使用平均需要10年以上。即使與加速完成的埃博拉疫苗的5年時間相比,也是一個重大突破。

同時,這也將創造出新的疫苗研發模式,包括并行和適應性開發階段、創新監管流程和可擴展生產能力。

傳統疫苗發展模式的行業基準指出,獲批疫苗的失效率超過90%。新冠病毒開發所采用的方法(包括新的病毒靶點,創新疫苗技術平臺及新的疫苗發展模式)可能需要加強疫苗審批環節以減小疫苗風險,并且需要仔細評估疫苗研發過程中每個步驟的有效性和安全性。

為了評估疫苗效果,新冠病毒特定動物模型正在開發中,包括ACE2轉基因小白鼠、倉鼠、雪貂和靈長類動物。出于安全考慮,只有生物安全3級實驗室及其以上級別的實驗室才能進行相關動物實驗。這可能需要國際協調,以確保開發過程中有足夠的實驗室能力。

最后,疫苗開發者、監管機構、決策者、資助者、公共衛生機構和政府之間要形成強有力的國際協調與合作,以確保最終成功的疫苗具有足夠的生產能力,并相對公平地供應給受影響的地區,特別是資源匱乏地區。

CEPI最近也呼吁提供資金支持全球新冠病毒疫苗開發工作,主要居于三個指導要素:速度、大規模生產及部署能力以及全球獲取能力。

在傳染病面前,人類是一個共同體,我們需要集體行動起來,調動必要的技術和財政支持,通過全球疫苗接種方案成功應對新冠病毒,并為今后應對傳染病大流行提供強有力的基礎。

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