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1235項在研Ⅲ期臨床試驗,國內臨床試驗是否已經國際化?

2020-07-28 10:01
動脈網
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Ⅲ期臨床試驗,是藥品上市前的最后一道關口。在研藥品的Ⅲ期臨床試驗基本代表了未來2-3年內的藥物上市走向,是新藥上市的關鍵風向標。

雖然有部分藥品根據Ⅱ期臨床試驗結果,即可實施有條件批準,但是這類藥品仍是少數。另一方面,獲得有條件批準的藥品仍然要繼續接受Ⅲ期臨床試驗的檢驗,如果Ⅲ期臨床試驗失敗,藥品批件仍會被撤銷。

動脈網對截至7月15日為止,在CDE藥物臨床試驗登記與公示平臺上處于在研狀態的1235項Ⅲ期臨床試驗進行了簡要的統計和分析,嘗試探尋未來幾年內我國的藥物上市走向。

跨國藥企與國內藥企四六開

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國內Ⅲ期臨床試驗適應癥分布

在臨床試驗的適應癥類型分布上,腫瘤毫無疑問是臨床試驗最熱門的領域。國內在研的Ⅲ期臨床試驗中,約有36%的試驗分布于腫瘤領域,共計447項。

緊隨其后的是以糖尿病為代表的內分泌/代謝類疾病,以哮喘、肺動脈高壓等為代表的呼吸系統疾病和以艾滋病、乙肝、丙肝等為代表的感染類疾病領域。

動脈網曾在2019年7月對ClinicalTrails上的所有在研臨床試驗進行過統計分析。無論是在全臨床實驗的分析中,還是在Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗的分析中,神經/精神類疾病都位列第二位,僅次于腫瘤,在Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗中的占比甚至可達15%。然而在國內的Ⅲ期臨床試驗中,神經/精神類疾病在研的Ⅲ期臨床試驗只有76項,占比只有約6%。

阿爾茨海默病、帕金森病、重度抑郁癥等神經/精神類疾病長期以來缺乏足夠有效的臨床治療方案。這類疾病雖然可能不會直接致死,但是其患者群體的生活質量會受到極大的影響,并且有可能最終間接導致患者死亡。雖然近年來國內也出現了GV971這樣話題性極強的創新藥產品,但是總體上國內藥物研發在神經/精神類疾病,這一嚴重缺乏解決方案的領域中,相比于全球范圍,投入仍然相對較低。

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臨床試驗申請者類型分布

在Ⅲ期臨床試驗的申請者方面,隨著國內對藥品引進和臨床研究態度的進一步開放,有越來越多的跨國藥企在國內開展臨床試驗,或是將中國納入全球多中心臨床試驗中。國內在研的注冊Ⅲ期臨床實驗中,由跨國藥企申請的臨床試驗已經達到498項,占總體約40%。

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國外申請者占相應領域Ⅲ期臨床試驗比例

跨國藥企在國內的臨床實驗布局上,就與全球臨床試驗相對一致。其在腫瘤領域的Ⅲ期臨床試驗數量已經超過了國內藥企的布局量,在神經/精神類疾病和免疫系統/自身免疫疾病領域的占比也都接近一半。而國內藥企,則在慢病管理主要切入的心腦血管疾病和內分泌/代謝疾病上,布局更加積極。

跨國藥企在國內布局的幾個重點領域,都是臨床上缺乏解決方案的關鍵領域。在高血壓、糖尿病等慢病市場中,解決方案已經相對成熟,除非新藥產品可以較現有的解決方案產生質的飛躍,否則很難成為重磅炸彈。僅從大范圍統計上看,跨國藥企雖然在這些慢病領域仍然保持一定的投入,但是相比之下,缺乏解決方案、急需創新療法的領域,顯然更加吸引這些跨國藥企巨頭。

即使在細分領域的布局上,跨國藥企同樣也更加側重于布局臨床上需求更迫切的領域。以消化系統疾病為例,艾伯維、禮來和武田制藥在這一領域進行了集中布局,主要的適應癥有兩個,分別是克羅恩病和潰瘍性結腸炎。這兩種疾病臨床上都表現為低治愈率并且易復發,是消化系統疾病中的難點。相較之下,國內企業在這兩項適應癥上布局的屈指可數。大量的Ⅲ期臨床試驗都在進行十二指腸潰瘍、胃食管反流等預后良好的適應癥類型。

這其實顯示了國內和國外藥企研發策略上的不同。臨床上解決方案已經比較成熟的產品,在研發中肯定更加容易,但是上市后也會面對更加激烈的市場競爭。而目前臨床上的治療難點,雖然產品研發困難,但是相應的市場競爭力更強,回報也會更高。國內大多數的醫藥企業,尤其是傳統醫藥企業更側重于低風險、低回報的研發方式;而跨國藥企則相對大膽,以高風險高回報的研發策略嘗試解決更困難的臨床問題。

醫美相關的臨床試驗屬于本項統計中的特殊情況。目前國內在研的兩項醫美Ⅲ期臨床研究均由跨國藥企申請開展,申請者分別是艾爾建和大熊制藥,并且對應的藥品都是BOTOX(肉毒毒素瘦臉針)。國內蘭州生物制品所也在進行肉毒毒素的相關研究,不過適應癥方面沒有選擇醫美方向,而是轉向了慢性偏頭痛、多發性硬化癥等神經系統疾病。

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頂尖PI負責的Ⅲ期臨床試驗數量

國內承接Ⅲ期臨床試驗研究工作超過10項的PI達到了21位。最多的一位,秦叔逵教授,更是擔任了30項Ⅲ期臨床試驗的PI工作。

同時負責大量臨床試驗的PI幾乎集中在腫瘤領域。21位頂尖PI中,有15位主要從事腫瘤相關領域的臨床研究。具體到更細分的疾病類型,同樣也是熱門疾病類型的頂尖PI更加繁忙,比如肺癌、乳腺癌、消化道腫瘤、糖尿病等。尤其是在肺癌領域,周彩存、石遠凱、吳一龍、陸舜、程穎、張力六位PI負責的Ⅲ期臨床試驗數量均超過10項,總數超過100項。

在臨床試驗選擇KOL的時候,各個領域的頂級PI自然會成為臨床試驗開展的首選。頂尖的KOL的背書,是臨床試驗質量的保證。尤其在KOL影響力突出的腫瘤領域,大樣本量Ⅲ期臨床試驗的開展需要PI及其團隊有豐富的臨床試驗處理經驗。因此大多數疾病領域的Ⅲ期臨床試驗都會盡量邀請頂尖KOL出任試驗PI。

國際多中心試驗占1/3,國內藥企開始走出國門

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國際多中心臨床試驗占Ⅲ期臨床試驗比例

目前在研的臨床實驗中,國內臨床試驗和國際多中心臨床試驗比例大概是2:1。一般來說,Ⅲ期臨床試驗的入組患者數量大,選擇國際多中心的研究方式不僅可以降低臨床數據的特異性,而且還有利于患者快速入組。尤其在中國加入ICH,并實現臨床數據互認之后,國際多中心臨床試驗結果可以在全球范圍內實現數據互認。這讓國際多中心臨床試驗的價值顯著提升。

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國內臨床試驗和國際多中心臨床試驗的申請者分布

當我們按照國內臨床試驗和國際多中心臨床試驗對Ⅲ期臨床試驗進行分類,進而研究其中的申請者時,我們發現在國內和國際兩類臨床實驗中,表現出申請者的明顯差異。國內臨床試驗主要由國內藥企申請,而國際多中心臨床試驗則主要由跨國藥企申請。

由于國際多中心臨床試驗的高價值,比起在國內開展完整的注冊臨床試驗,跨國藥企明顯更加樂于將國內納入全球多中心研究中,作為其中的一部分開展臨床試驗。

國內藥企以國內臨床試驗為主,這也與國內的藥品研發趨勢相關。正如我們前一段分析的,目前國內藥企的關注點仍然在解決方案相對成熟,市場規模較大的領域。因此在Ⅲ期臨床試驗階段的產品中,有大量的仿制藥品和跟隨創新產品。這些產品的國外市場早已發展成熟,國內企業即使完成了國際中心臨床試驗,也很難打入國際市場。因此這一部分醫藥企業只需要完成國內的臨床研究,將自己的產品打入國內市場即可。

對于國內的創新藥企,選擇開展國際多中心臨床試驗自然是更好的選擇。現階段創新藥企業仍然大量選擇國內臨床試驗,更多的受限于經費開支。國際多中心臨床試驗的入組人數往往達千人級,涉及全球十幾個國家的數十個臨床站點,各方面開支都較國內臨床試驗高得多。因此大多數創新藥企業都還是選擇先在國內完成Ⅲ期臨床試驗。

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27項在研的國內企業申請的全球多中心Ⅲ期臨床試驗

隨著國內醫藥創新能力的提升,國內藥企也開始有先頭部隊向國際多中心臨床試驗方向布局。逐漸這些全球臨床試驗的價值也開始得以體現。比如成功實現了中國創新藥出海的百濟神州BGB-3111(澤布替尼)。

早在2016年就開啟了曲妥珠單抗全球多中心Ⅲ期臨床試驗的復宏漢霖(該臨床試驗當前狀態仍顯示為進行中),其產品在國內獲批上市的日子應該也已經不遠。復宏漢霖已經順利取得了歐盟GMP認證,歐洲藥品管理局(EMA)人用藥品委員會(CHMP)對該藥的上市也已經給予肯定意見。該藥在國內的審批環節也已經進入審批中的狀態。復宏漢霖很有機會在2020年內實現曲妥珠單抗生物類似藥在中國和歐洲相繼上市。

在近兩年大火的PD-1單抗方面,國產已經上市的幾款PD-1單抗也開始嘗試通過國際多中心臨床試驗實現自己的出海之路。百濟神州、君實生物、恒瑞醫藥都已經開展了國際多中心Ⅲ期臨床試驗,并且在適應癥的選擇上,也都選擇了K藥和O藥獲批較晚,甚至目前還未獲批的適應癥,比如鼻咽癌、肝癌、食管癌等。

總體來看,在高價值的藥物產品研發上投入國際多中心臨床試驗逐漸成為了行業趨勢。目前我們統計的27項相關臨床試驗中,有14項在2019年開展,占總數的一半以上。隨著國內在創新藥領域的投入力度不斷加大,國際化臨床試驗勢必會形成未來的大趨勢。

PD-1/PD-L1適應癥大戰愈演愈烈

在六款已經申報上市的PD-1單抗均先后獲批上市之后,2019年底至2020年又迎來了兩款PD-L1單抗的獲批上市。PD-1/PD-L1單抗的適應癥競爭進入白熱化。各家藥企都不遺余力的投入資金到臨床試驗上。而目前仍未申報上市的幾款產品,也都在尋找自己與其他產品差異化的布局方向。

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PD-1單抗Ⅲ期臨床試驗情況

六款已經上市的PD-1單抗中,兩款進口產品通過將國內納入全球臨床實驗中,在國內開展了大量的Ⅲ期臨床試驗。國內企業則主要布局在國內臨床試驗上,并輔以少量的國際臨床試驗,通過自己的優勢適應癥在海外尋求突破。

除了已經獲批的產品之外,還有7款PD-1單抗產品已經進入Ⅲ期臨床試驗階段,分別是復宏漢霖的HLX10、賽諾菲的cemiplimab、康方生物的AK105、神州細胞的SCT-10A、基石藥業的CS1003、翰中生物的HX008和康寧杰瑞的KN035。其中HLX10和cemiplimab有機會成為下一款在國內獲批上市的PD-1單抗。

復宏漢霖的PD-1單抗HLX10作為其主推的第一款自研創新藥,雖然研發進展略微靠后,但是依靠新生物標志物和聯合用藥機制上的探索,仍然會是一款非常有競爭力的PD-1單抗產品。

賽諾菲的cemiplimab由賽諾菲和再生元(Regeneron)聯合開發,是全球范圍內獲批的第三款PD-1抑制劑,最初在2018年9月獲美國FDA批準用于治療皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)。但是賽諾菲在國內的臨床研究布局卻并不是皮膚癌方向,而是選擇了目前其正在海外主力推進的非小細胞肺癌適應癥。這可能意味著cemiplimab在國內的臨床研究,更多的是為了其在全球范圍內的適應癥擴充提供更多的患者來源,而不是闖入中國市場。

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PD-L1單抗Ⅲ期臨床試驗情況

如果說2018年是中國腫瘤免疫治療元年,那么2020年就是PD-L1單抗元年。2019年底至2020年上半年,阿斯利康的英非凡和羅氏的泰圣奇兩款進口PD-L1單抗產品接連獲批上市,像極了2018年接連獲批的歐狄沃和可瑞達。按照2018年的發展趨勢,國產PD-L1單抗也應在2020年迅速跟進,與進口產品同臺競技。

但是從目前的進展上看,國內的PD-L1單抗都還沒有申報NDA,估計在2020年內獲批的可能性不大。但是基石藥業的CS1001和恒瑞醫藥的SHR-1316最早的一項Ⅲ期臨床試驗都在2018年開啟,在2020年內完成并提交NDA的可能性還是比較高。因此預計2021年,國產PD-L1單抗將正式進入市場。

在Ⅲ期臨床試驗開展方面,羅氏為泰圣奇配備了19項在研的Ⅲ期臨床試驗,這一數字甚至超過其他所有PD-L1單抗Ⅲ期臨床試驗的總數。從這樣大量的投入上看,羅氏對于中國的PD-L1單抗市場似乎志在必得。英非凡作為國內首個獲批的PD-L1單抗,并沒有大量鋪開Ⅲ期臨床試驗,而是聚焦與肺癌、肝癌、宮頸癌等幾個核心適應癥領域。

第三款進口PD-L1單抗,默克和輝瑞共同研發的Avelumab也已經在Ⅲ期臨床試驗階段,但是與cemiplimab一樣,看起來更像是全球臨床試驗的延伸,而沒有明確的國內申報計劃流出。

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2020年上半年獲批的PD-1單抗新適應癥

2020年上半年,除了PD-L1單抗的獲批之外,PD-1單抗的適應癥也得到了大量擴充。與此前獲批適應癥的大量重疊不同,2020年上半年獲批的六項適應癥昭示著PD-1單抗開始向新的腫瘤領域進軍。肝癌、胃癌、食管癌、尿路上皮癌等符合條件的患者,均可以使用相應的PD-1單抗進行治療。

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PD-1/PD-L1單抗Ⅲ期臨床試驗的適應癥類型分布

PD-1/PD-L1單抗的幾大熱門適應癥均開始有產品獲批。幾乎所有的PD-1/PD-L1單抗都配備了肺癌相關的Ⅲ期臨床試驗,目前為止也已經有5款產品先后獲批了肺癌領域的適應癥。其他大多數熱門適應癥也都已經有相應的產品獲批。

接下來將會著力競爭的幾大適應癥,主要集中在乳腺癌、頭頸癌、鼻咽癌和腎癌四個領域。

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PD-1/PD-L1單抗在幾個終端適應癥上布局的臨床試驗

在競爭最激烈的乳腺癌方面,泰圣奇幾乎擁有著絕對的優勢。2019年3月泰圣奇獲美國FDA批準成為治療三陰性乳腺癌的首款免疫療法。積極的臨床布局也使泰圣奇更加遙遙領先。2018年4月,泰圣奇在國內開展三陰性乳腺癌的國內Ⅲ期臨床試驗,并且隨后又在2019年增加了兩項相關臨床試驗,是PD-1/PD-L1單抗中開展國內Ⅲ期乳腺癌適應癥研究最早,而且研究數量最多的一個。

腎癌方面基本也是進口產品占優勢,歐狄沃與泰圣奇2018年就已經開展了Ⅲ期臨床試驗,而拓益才剛剛開始。

鼻咽癌作為一種在國內尤其高發的腫瘤類型,有三款PD-1單抗正在向這一方向布局,并且都是國產產品。其中拓益的優勢比較明顯,Ⅲ期臨床試驗已經接近尾聲,在科創板招股書中君實生物的產品計劃中顯示,預計將于2020年下半年遞交鼻咽癌適應癥的NDA申請。

頭頸癌適應癥主要是三款PD-L1單抗之間的競爭,正大天晴的TQB2450或許有機會在這一適應癥上超過Avelumab和泰圣奇。

作者:郝翰

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